Nowy oręż w walce z rakiem

Wreszcie mamy dobre wiadomości dla chorych na raka. Po wielu latach zastoju onkolodzy mogą zaproponować im nową, przełomową terapię. Jaka jest idea immunoterapii?

Prof. Piotr Wysocki: - Mówiąc najprościej, polega ona na pobudzeniu układu odpornościowego w taki sposób, by zaczął niszczyć komórki nowotworowe. Sprawowanie tzw. nadzoru immunologicznego to jedna z jego podstawowych funkcji. Mało kto zdaje sobie sprawę z tego, że codziennie w ciele każdego z nas na skutek błędów w procesie podziałów komórkowych, w trakcie których dochodzi do uszkodzenia materiału genetycznego (DNA), powstają pojedyncze komórki nowotworowe. Mogą one dać początek chorobie nowotworowej. Jednak organizm dysponuje szeregiem mechanizmów naprawiających uszkodzenia DNA, a jeśli to się nie udaje, "żołnierze" układu odpornościowego identyfikują i niszczą komórki obarczone błędem genetycznym, zanim przekształcą się one w złośliwe komórki nowotworowe. Podstawowym orężem obronnym są limfocyty, które przy użyciu wyspecjalizowanych receptorów rozpoznają na powierzchni komórki nowotworowej charakterystyczne antygeny, a następnie uruchamiają proces ich niszczenia.

Często jednak ta obrona nie wystarcza. Dlaczego?

- Bo ten nadzór, niestety, nie jest szczelny. Im starszy organizm, tym więcej błędów może pojawić się przy podziałach komórkowych, a w starzejącym się organizmie układ odpornościowy nie działa już tak sprawnie jak w młodym. Dlatego ryzyko nowotworów wzrasta wraz z wiekiem. Ponadto komórki nowotworowe próbują rozmaitych trików, by uśpić czujność limfocytów, i nierzadko im się to udaje. Potrafią "schować" obecne na ich powierzchni białka, które limfocyty mogłyby rozpoznać. Mogą umieścić na swojej powierzchni białka, które po zetknięciu komórek nowotworowych z mającym je zniszczyć limfocytem dają mu sygnał, że sam ma umrzeć. To tylko przykłady, tych mechanizmów jest znacznie więcej. Ale, jak pokazują ostatnie doniesienia, można je zablokować i przywrócić czujność układowi odpornościowemu.

Jak to się robi?

- Już na przełomie XIX i XX wieku obserwowano spowolnienie choroby nowotworowej u niektórych chorych po przejściu ciężkich zakażeń. Te obserwacje wskazywały na to, że pobudzenie układu odpornościowego powoduje jego aktywizację nie tylko do walki z bakteriami czy wirusami, ale też z chorobą nowotworową.

Jakiego kalibru to były infekcje? Wystarczyło zapalenie gardła?

- Chodziło raczej o ciężkie zakażenia, przebiegające z wysoką gorączką. Wiadomo wszak, że gorączka powoduje uruchomienie szeregu czynników stymulujących układ odpornościowy. Naukowcy zaczęli się zastanawiać, jak wykorzystać to zjawisko. Próbowali wstrzykiwać chorym na raka bakterie, by wywołać zakażenie. Terapia okazała się bardzo "toksyczna", wielu chorych umierało z powodu powikłań, ale ci, którzy przeżyli, odnieśli korzyści. To były pierwsze, bardzo niebezpieczne próby immunoterapii nowotworów, których wkrótce zaniechano.

Jednak naukowcy nie zaprzestali badań z zakresu immunoonkologii.

- Na szczęście! W latach 90. ubiegłego wieku zaczęto podawać chorym na nowotwory cytokiny, czyli rekombinowane genetycznie białka stymulujące układ odpornościowy - interferon i interleukinę 2. To substancje, które organizm wytwarza w trakcie walki z infekcjami, szczególnie wtedy, gdy występuje gorączka. Okazało się, że cytokiny u pojedynczych chorych dawały bardzo dobre efekty, ale nadal terapii towarzyszyły poważne działania uboczne, a dziś ich wykorzystanie w praktyce jest bardzo ograniczone. Używa się ich w terapii raka nerki i stosuje jako leczenie uzupełniające u niektórych chorych z czerniakiem. Następnie naukowcy zajęli się badaniami nad terapeutycznymi szczepionkami przeciwnowotworowymi, które też, niestety, spełzły na niczym. Na początku XXI wieku wydawało się, że era immunoterapii w onkologii się skończyła.

- W tym czasie rozpoczęła się bowiem era terapii celowanej, czyli ukierunkowanej na komórki nowotworowe o ściśle określonych zaburzeniach molekularnych. Ta terapia uderza zazwyczaj w jedno białko, odgrywające istotną rolę w rozwoju danego nowotworu, i je wyłącza. Jednak nie u wszystkich chorych nowotwór ma te same cechy. Dlatego terapia celowana ma sens jedynie u pacjentów, u których komórki nowotworowe mają ściśle określone mutacje. Z góry wiadomo, że u pozostałych to leczenie nie będzie skuteczne. Ale nie wszyscy immunoonkolodzy złożyli broń. W końcu pojawiły się pierwsze leki stymulujące układ odpornościowy.

Jak one działają?

- Badaczy dręczyło pytanie, jak to się dzieje, że komórki odpornościowe w warunkach laboratoryjnych świetnie sobie radzą z identyfikacją i niszczeniem komórek nowotworowych, a w żywym organizmie dają się im oszukiwać. Zaczęto szukać tzw. punktów kontrolnych układu odpornościowego, które w organizmie chorego blokują aktywność tego układu i których wyłączenie mogłoby przywrócić jego sprawność. Odkryto, że limfocyty mają na swojej powierzchni wiele białek, tzw. receptorów, które łączą się z innymi białkami - np. z tymi obecnymi na powierzchni komórek nowotworowych. To powoduje ich wyciszenie lub pobudzenie. Pojawił się zatem nowy cel: zablokować białka hamujące aktywność limfocytów. W praktyce oznaczało to obudzenie uśpionych przez nowotwór limfocytów i zmobilizowanie ich do działania.

Czy to się udało?

- Udało się zablokować niektóre białka hamujące aktywność limfocytów, np. CTLA-4. Przed mniej więcej pięcioma laty pojawił się pierwszy lek działający według tej strategii: inhibitor CTLA-4, czyli ipilimumab, który znamiennie wydłużył życie chorym na czerniaka rozsianego. Jeszcze dziesięć lat temu pacjenci z taką diagnozą po wyczerpaniu standardowej terapii mieli przed sobą kilka miesięcy życia, 3-4 lata przeżywało 5-6 proc. W tej chwili taki okres przeżywa około 22 proc. Co najważniejsze jednak, wiele wskazuje na to, że ci, którzy przeżyli trzy lata, przeżyją prawdopodobnie kolejne 10 lat. To jest ogromny postęp!

To może oznaczać wyleczenie?

- Będziemy potrafili to stwierdzić na podstawie kolejnych lat obserwacji. Ale badania poszły jeszcze dalej. Inhibitory CTLA-4 aktywowały wszystkie limfocyty obecne w węzłach chłonnych, nie tylko te, które walczą z nowotworem, ale też te odpowiedzialne za procesy autoimmunologiczne. Dlatego wielu chorych leczonych ipilimumabem zachorowało, np. na zapalenie tarczycy, jelit czy przysadki. Najnowsza generacja inhibitorów punktów kontrolnych aktywuje limfocyty tylko w obrębie guza. Te, które potrafią go rozpoznać, ale mają trudności ze zniszczeniem, bo zostały podstępnie uśpione przez nowotwór. Chodzi o przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1. Teraz, kiedy jest nadzieja, że uda się nam "nauczyć" komórki układu odpornościowego niereagowania na sygnały usypiające płynące z nowotworu, wyleczenie rozsianej choroby nowotworowej może stać się realne.

W leczeniu jakich nowotworów używa się tych najnowszych specyfików?

- Na razie dysponujemy wynikami badań klinicznych potwierdzających skuteczność tej terapii u chorych z rozsianym czerniakiem. Ich skuteczność wynosi ok. 40-50 proc., a jeśli połączyć je z przeciwciałami anty-CTLA-4, to sięga aż 80 proc. Dobre wyniki udało się też uzyskać w leczeniu raka płuca u chorych palących, którym dotychczas mogliśmy zaproponować tylko chemioterapię. Trwają badania kliniczne nad ich zastosowaniem w terapii innych nowotworów, m.in. nerki, piersi, jelita grubego, prostaty, pęcherza moczowego.

Te leki są już w Polsce dostępne?

- Ipilimumab od wiosny 2014 roku jest refundowany w ramach programu lekowego dla chorych na czerniaka, ale muszą oni spełniać odpowiednie kryteria - nie reagować na chemioterapię. Natomiast przeciwciała anty-PD-1 i anty-PD-L1 są dostępne tylko w ramach badań klinicznych.

Jak pan widzi rolę immunoterapii w onkologii w dalszej perspektywie? Jest szansa, że stanie się ona podstawowym orężem w walce z rakiem?

- Uważa się, że najbliższa dekada w onkologii będzie należała do immunoterapii. Nie wierzę w to, że zastąpi ona całkowicie dotychczasowe strategie leczenia. Raczej stanie się kolejną z nich, obok chirurgii, chemioterapii, hormonoterapii i radioterapii. Leczenie będzie opierać się na kojarzeniu tych metod. W przypadku bardzo agresywnie rozwijających się nowotworów nie ma czasu, aby czekać na efekty pobudzenia układu odpornościowego, trzeba działać natychmiast. Chemioterapia przynosi efekty już w ciągu kilku godzin, natomiast na rezultaty immunoterapii trzeba czekać przez kilka miesięcy.

To wspaniale, że potrafimy pobudzić układ odpornościowy do walki z rakiem. Ale może warto też powiedzieć, jak o niego dbać na co dzień, na przykład poprzez dietę?

- Niestety, nie odpowiem na pytanie, co jeść, a czego nie, aby nie zachorować na raka, bo nie ma na ten temat twardych danych. Wiadomo, że niektóre pokarmy zwiększają ryzyko wystąpienia pewnych nowotworów, ale ich unikanie nie eliminuje ryzyka zachorowania. Dieta powinna być zbilansowana tak, by nie dopuszczać do otyłości. Wiemy, że w tkance tłuszczowej powstaje wiele czynników, które potrafią stymulować chorobę nowotworową albo przyspieszają jej rozwój. Dlatego ludzie otyli muszą liczyć się z większym ryzykiem zachorowania m.in. na raka piersi, prostaty czy jelita grubego. Wśród otyłych chorych na nowotwór jest zdecydowanie więcej nawrotów i zgonów.

Warto sięgać po uzdrawiające zioła albo specyfiki chroniące przed rakiem?

- Stanowczo odradzam zażywanie preparatów o nieudokumentowanej skuteczności! Nie przeszły one ścisłej procedury rejestracji, często nie wiemy, co naprawdę w nich jest. Stosując je, musimy liczyć się z ryzykiem, że bardziej sobie zaszkodzimy, niż pomożemy. Wszystkie zarejestrowane leki mają potwierdzoną skuteczność i wiemy, że nie pogarszają rokowania u chorych. W przypadku terapii niekonwencjonalnych, o których pani mówi, nikt tego nie bada. Nie wiemy też, czy nie zmniejszają one przypadkiem skuteczności chemioterapii lub nie zwiększają jej toksyczności. Wiele lat temu wśród chorych na raka piersi przyjmujących chemioterapię uzupełniającą była moda na zażywanie dużych dawek witaminy C, co miało dodatkowo zwalczać komórki nowotworowe. Po 10 latach okazało się, że było odwrotnie - witamina C broniła komórki rakowe przed działaniem chemioterapii. Niedawno jedna z moich pacjentek musiała przerwać leczenie przeciwnowotworowe z powodu uszkodzenia wątroby. Przyznała, że na własną rękę zażywała zioła sprowadzane z Ameryki Południowej. Gdy sprawdziłem ich skład, okazało się, że zawartych w nich substancji nie wolno łączyć z przyjmowanymi przez nią lekami cytotoksycznymi, bo powodują uszkodzenia wątroby.

A aktywność fizyczna?

- Owszem! Są dowody na to, że regularna stymuluje układ odpornościowy! Wysiłek utrudnia rozwój choroby nowotworowej, ale umiarkowany, bo ekstremalny działa odwrotnie. Udział w maratonie obniża odporność nawet na kilkanaście dni. Dlatego warto postawić przede wszystkim na jogging, spacery w szybkim tempie, gimnastykę czy pływanie. Właśnie codzienna aktywność i zdrowa dieta to najlepsze, co możemy zrobić dla układu odpornościowego.

Rozmawiała Katarzyna Koper

PANI 1/2015