Wszyscy mamy jakieś mutacje genetyczne

W ostatnim czasie widzę w całej Warszawie reklamy, które zachęcają ludzi do robienia badań genetycznych, testów DNA. Warto, czy nie warto?

- O jakie testy genetyczne chodzi?

Tego reklamy nie mówią...

- To myślę, że nie warto. Warto robić testy, gdy ma się do tego jakieś podstawy, kiedy wiemy, że coś trzeba sprawdzić. Nie ma sensu sprawdzać sobie genów na wszystkie możliwe okoliczności, bo mamy ich za dużo, by badać je na zasadzie: "A nuż sobie coś tam znajdę, co może mi w przyszłości zagrozić".

Kiedy zatem warto?

- Nie tylko warto, ale należy sprawdzić geny, jeśli mamy konkretne medyczne wskazania. Dowiadujemy się, że mamy chorobę, która może wynikać z mutacji genetycznych, np. niektóre rodzaje raka piersi. W takiej sytuacji zbadanie genów to kluczowa informacja dla wyboru terapii. Warto także, jeśli historia rodziny wskazuje na dziedziczenie jakichś chorób.

- Jeśli nie ma takich wskazań, a wykonamy sobie badania genetyczne, to bez odpowiedniego przygotowania możemy narazić się na problemy - można wpaść w pewnego rodzaju hipochondrię, próbując sobie znaleźć jakieś mutacje genetyczne. Trzeba wiedzieć, że wszyscy mamy mutacje. To nie jest tak, że jesteśmy niezmutowani, że jest ktoś, kto nie ma mutacji w żadnym genie. Mutacje mogą być albo nieszkodliwe, albo nie mieć znaczenia dla naszego zdrowia, albo mogą z nich wynikać jakieś minimalne zmiany, albo poważne choroby.

Czyli, gdybym sobie zrobiła przegląd genów i się dowiedziała, że mam określoną mutację, to jaką to dla mnie niosłoby informację?

- To może być bardzo przydatna informacja. Jeśli wiemy, że mamy gen, który predysponuje do rozwoju cukrzycy, to można zawczasu tak zmodyfikować swoją dietę, żeby przedłużyć czas, do początku rozwoju choroby.

Jak rozumiem, mutacja nie zawsze oznacza, że choroba się rozwinie...

- Oczywiście. Jeśli w rodzinie w kolejnych pokoleniach, u wielu krewnych powtarzały się jakieś choroby, warto zrobić test, by sprawdzić, czy nie ma się genu, który obciąża nasz genotyp. Wówczas można podjąć działania prewencyjne na długo przed wystąpieniem choroby.

Zatrzymajmy się na przykładzie cukrzycy. Jeśli wiem, że babcia miała cukrzycę typu II, tata ją miał i mama też, to nie taniej jest przyjąć bez testów DNA, że ryzyko, iż u mnie taka cukrzyca się pojawi, jest wysokie? I w związku z tym lepiej, żebym na wszelki wypadek stosowała dietę i ruch...

- No pewnie, jeżeli chodzi o działania prewencyjne typu odpowiednia dieta i ruch, zamiast obżarstwa przed telewizorem, to na pewno warto, nawet bez chorób rodzinnych...

A czy można ocenić jakie jest prawdopodobieństwo, że w przypadku genetycznie uwarunkowanej skłonności do cukrzycy, odpowiedni tryb życia, sprawi, że ta cukrzyca w ogóle się nie pojawi? Czy są w literaturze opisane takie sytuacje?

- Prowadząc zdrowy tryb życia i przestrzegając zasad, które są dla cukrzyków podstawowe, osoby obciążone genetyczną skłonnością do tej choroby mogą przedłużyć czas do jej wystąpienia. Przy czym im jesteśmy starsi, tym występowanie tego typu chorób jest większe, już z racji samego wieku. Dlaczego? Organizm się zużywa i powstają lepsze warunki do rozwoju choroby. Na przykład nowotwory w większości przypadków są chorobami starszego wieku, bo w ciągu życia kumulują się w naszym organizmie pewne zmiany genetyczne, a także substancje, które mogą sprzyjać tworzeniu się nowotworów. Dzieci też chorują na nowotwory, ale są one wówczas zwykle wynikiem mutacji genetycznej. Dzieci chorują na nowotwory znacznie rzadziej.

Są jednak grupy chorób, gdzie zalecane są testy genetyczne. To przykład Angeliny Jolie, której matka i babcia miały nowotwór piersi, w związku z czym istniało wysokie ryzyko, że w tej rodzinie dziedziczy się określoną mutację powodującą raka piersi.

- To ewidentne, że jeżeli pacjent obarczony jest mutacją w takich genach jak BRCA1 czy BRCA2, to wtedy prewencyjne działania maja bardzo duże znaczenie - mogą po prostu uratować życie.

- Jednak z pewnością u Angeliny Jolie nie odbyło się to na zasadzie, że powodowana reklamą wykonała sobie test. Testy genetyczne należy wykonać wtedy, gdy lekarz uważa, że jest to zasadne. Nie możemy cały czas badać się na okoliczność jakiś mutacji, które możemy mieć, bo byśmy zwariowali.

Mówił Pan - wdrożyć inną dietę, żeby opóźnić wystąpienie cukrzycy. Czy to już wstęp do zagadnień epigenetycznych?

- Tak. Zmiany epigenetyczne to modyfikacje genów, które wynikają z wielu czynników, wewnętrznych albo zewnętrznych, które mogą się nakładać na informację, która jest zapisana w DNA. "Epigenetyczne" to w uproszczeniu takie, które są poza genem, ale wpływają na jego ekspresję.

- Podam przykład nowotworów. To choroby genetycznie uwarunkowane w tym sensie, że może dochodzić do ich wywołania przez obecność genu, który powoduje taki, a nie inny nowotwór, ale mogą się też rozwinąć wskutek zmian epigenetycznych, czyli zmiany ekspresji genów. O co chodzi? Wszystkie geny przejawiają się w ten sposób, że na ich podstawie tworzone jest RNA, a następnie białka. W większości przypadków te właśnie białka działają w komórce i są do jej życia niezbędne. Ta komórka funkcjonuje dobrze lub źle w zależności od tego, czy ma takie, czy inne białka. Uściślę, że obecnie wiemy, że samo RNA może działać w różny sposób na komórkę, więc niekoniecznie muszą to być białka, ale w większości przypadków to są białka. Gen przejawia się, powiedzmy, właśnie w przypadku tego białka i RNA, i jego ilość albo moment, kiedy się będzie pojawiało, zależy właśnie od zmian epigenetycznych.

Czyli, jak ktoś pali, dostarczając sobie szkodliwe substancje z dymu, może doprowadzić do tego, że właśnie proces modyfikacji DNA zostanie zaburzony?

- Po prostu paląc wprowadzamy sobie do organizmu do komórek truciznę, która powoduje, że komórki nie mogą funkcjonować w normalny sposób. Prawdopodobnie powoduje to wytwarzanie nowych mutacji, zupełnie przypadkowych. Do pewnego momentu to może być związane ze zmianami epigenetycznymi, ale mogą też występować, i prawdopodobnie występują, także zmiany genetyczne, polegające na złym przepisywaniu informacji.

- Każda komórka, dzieląc się, przepisuje DNA, co nazywa się jego replikacją. Podział komórek wymaga bardzo dokładnego przepisywania DNA. Jeżeli mamy jakieś substancje zaburzające ten proces, a jest ich pełno w smole papierosowej, to prowokujemy komórkę do wytwarzania błędów w trakcie replikacji DNA. W efekcie mogą więc także powstawać mutacje w samej informacji genetycznej.

- Większość mutacji jest dla nas niedobra, ale od czasu do czasu pojawiają się takie, które nam sprzyjają.

Pojawia się coraz więcej prac naukowych wskazujących na to, że czynniki zewnętrzne, takie jak składniki diety czy wirusy indukują zmiany epigenetyczne, których kumulacja może z biegiem lat prowadzić do przyspieszenia manifestacji objawów choroby, przynajmniej u osób podatnych. Z jednej strony to dobrze, bo można stosować profilaktykę, ale z drugiej - można zwariować od myślenia o tym, co jeść, czego unikać, co robić. Pan, siłą rzeczy, jako naukowiec zajmujący się m.in. genetyką, wie więcej na ten temat. Jak Pan to robi, że nie wariuje?

- Choć siedzę w tych problemach, przy śniadaniu nie myślę, że mogę zjeść coś, co może spowodować niekorzystne zmiany. Trzeba mieć do tego dystans, inaczej naprawdę możemy zwariować i badać się na wszelkie możliwe sposoby szukając podstaw do wszystkich możliwych chorób. Jestem pewien, że wszyscy, albo prawie wszyscy, takie podstawy by znaleźli, bo wszyscy mamy jakieś mutacje. Pamiętajmy, że dzięki mutacjom w ogóle może następować proces ewolucji. Gdyby nie było zmian genetycznych, tobyśmy byli wciąż neandertalczykami.

- Większość mutacji jest dla nas niedobra, ale od czasu do czasu pojawiają się takie, które nam sprzyjają. Na przykład, są ludzie posiadający mutację genu, która powoduje, że receptory normalnie pozwalające na wejście wirusa HIV do komórek, uniemożliwiają jego wnikniecie do komórki. To jest przykład mutacji, która chroni przed chorobą. Ci ludzie są odporni na AIDS. Wyobrażam jednak sobie, że z biegiem czasu i badań może okazać się, że taka mutacja, w tamtym genie, powoduje, że może się pojawiać zupełnie inny problem. Nasz genom to bardzo skomplikowana i dynamiczna struktura. Bardzo często białka mają kilka różnych funkcji. Więc na przykład białko receptorowe jest odpowiedzialne za to, że ten wirus może wejść do komórki, ale może również spełniać jakieś inne funkcje, których teraz nie znamy. Zresztą, to białko tam jest nie po to, żeby wprowadzać czy nie wirusa HIV do komórki, ono pełni funkcje receptora kilku różnych substancji.

Jaki Pan przewiduje postęp w naukach biologicznych?

- Wydaje mi się, że jednym z kierunków, które dają największe nadzieje na rozwój, są komórki macierzyste. Szukamy sposobów, które pozwolą na używanie ich w medycynie regeneracyjnej. Oczywiście mówię to dlatego, że sam się tym zajmuję i najlepiej się na tym znam. Ale i obiektywnie, wydaje mi się, że medycyna regeneracyjna jest kierunkiem, który się bardzo szybko rozwija, a związane z nim nadzieje są ogromne.

Wie Pan, z czym się kojarzy medycyna regeneracyjna w powszechnym odbiorze?

- Nie wiem.

Z odmładzaniem, wstrzykiwaniem jakiś substancji do wygładzania zmarszczek...

- Łatwo przejść z medycyny regeneracyjnej, która rzeczywiście leczy, do medycyny kosmetycznej, która pomaga w życiu. Komórek macierzystych używa się na przykład w Instytucie Onkologii u pacjentek po mastektomii. Izoluje się ich własne komórki macierzyste i używa przy odtwarzaniu piersi po to, by były jak najbardziej naturalne. Komórki macierzyste pomagają przy regeneracji tych tkanek, które są zaangażowane w odtwarzanie piersi. Ubocznym skutkiem wprowadzenia tej technologii jest stosowanie jej w celach kosmetycznych, na przykład przy poprawianiu sobie piersi, które wcale nie były poddane mastektomii.

- Bardzo duże jest tutaj znaczenie psychologiczne. Jeżeli ktoś ma problemy tego typu i chciałby sobie poprawić taką czy inną cześć ciała, to dlaczego miałby tego nie robić? Komórki macierzyste mogą w tym bardzo pomóc.

Gdzie jeszcze są wykorzystywane w tej chwili komórki macierzyste?

- Pracujemy nad stosowaniem komórek macierzystych do gojenia się ran. Robimy to na razie na modelu mysim. Chcielibyśmy stosować technologie wykorzystywania komórek macierzystych w medycynie wojskowej, gdzie mamy do czynienia z ranami bardzo obszernymi i skomplikowanymi, tym bardziej, że na polu walki często dochodzi do ich zakażenia. Tutaj komórki macierzyste mogą być bardzo przydatne. Wiadomo już dzisiaj, że działają przynajmniej na dwa sposoby. Jeden to wydzielanie substancji, które powodują, że wszystkie inne komórki naokoło są pobudzone do podziałów i w związku z tym będą szybciej zasklepiać ranę. Drugi polega na tym, że same komórki macierzyste, namnażając się, mogą dodawać w tej ranie brakujące tkanki i tworzyć utracone części tkanek na bazie dostarczonej w sztuczny sposób przez lekarza. Oczywiście rany są bardzo różne, ale szczególnie w ranach bardziej skomplikowanych, z zakażeniami, z dodatkowymi komplikacjami, komórki macierzyste mogą okazać się niezbędne do pomocy pacjentom. Nie tylko przyspieszyć, ale w ogóle umożliwić ich gojenie.

Rozumiem, że to jest to na razie w fazie badań tylko na modelu zwierzęcym. Czy jest pan już w stanie zakreślić czas, w którym to będzie możliwe na ludziach?

- Myślę, że to będzie kwestia kilku lat. Na zwierzętach na razie widać, że komórki macierzyste wyraźnie przyspieszają gojenie się ran. Mówię o tym dlatego, że medycyna regeneracyjna moim zdaniem powinna kojarzyć się z czymś takim właśnie - z czystą regeneracją. Co istotne, to ludzie nie mają takich dużych możliwości regeneracyjnych jak np. jaszczurki, które mogą odtworzyć sobie cały ogon.

- Terapie genowe są najpowszechniej stosowane w przypadkach chłoniaków i białaczek.

Skąd pochodzą komórki macierzyste do tych badań? Są pozyskiwane od zranionego zwierzaka?

- W przypadku badań na zwierzętach, np. w przypadku linii myszy, używamy komórek z tych samych linii myszy. Wyobrażam sobie, że w przypadkach takich jak leczenie ran, będzie można w przyszłości dobierać komórki macierzyste bezpośrednio od pacjenta. Może będzie można wykorzystywać komórki macierzyste na takiej zasadzie, jak odbywa się transfuzja krwi.

- Przecież wykonuje się transfuzję krwi od innych dawców, podobnych do biorcy. Przy odtwarzaniu piersi, stosowane są komórki z tkanki tłuszczowej tej samej pacjentki. Dzięki temu nie ma zagrożenia odrzucenia takiego przeszczepu, bo leczy się pacjenta jego własnymi komórkami. Jest to bardzo szybkie. Można tego samego dnia pobrać komórki i przeszczepić je do pacjenta.

Specjalizuje się Pan również w komórkach pleniplurepotencjalnych.

- Pracujemy w zakładzie głównie na takich komórkach, mezenchymatycznych, które najczęściej pobieramy z tkanki tłuszczowej, albo z pępowiny dzieci podczas porodu. Te komórki są właśnie pluripotencjalne, czyli mogą utworzyć bardzo wiele różnych tkanek. Najłatwiej tworzą tkankę kostną, chrzestną, ale i neurony. Interesuje nas, na ile te komórki są pluripotencjalne czy totipotencjalne.

Jaka jest różnica?

- Totipotencjalne to te, które mogą zrobić wszystko, takimi komórkami są zarodkowe komórki macierzyste. One tworzą nie tylko całe ciało zarodka, ale również błony płodowe, biorą udział w tworzeniu łożyska. Komórki pluripotencjalne nie tworzą z reguły tkanek wchodzących w skład łożyska. Chcemy sprawdzić wspólnie z kolegami z Uniwersytetu Warszawskiego, czy te komórki u myszy oczywiście są w stanie stworzyć również komórki łożyska.

Gdyby się okazało, że tak, co by to oznaczało?

- Tak jak zarodkowych komórek macierzystych można używać do tworzenia wszystkich tkanek, podobnie można by używać tych mezenchymatycznych.

Niemniej jednak, w dalszym ciągu rozmawiamy przede wszystkim o badaniach. Czemu tych technologii wciąż się nie wykorzystuje?

- Po prostu trzeba opracować technologie tak, żeby były prawie 100 proc. bezpieczne. Oczywiście nigdy nie będą całkiem bezpieczne, ale można wprowadzić tylko taką technologię, w której korzyść przewyższa stratę. Poza tym musimy dokładnie wiedzieć, że te komórki robią dokładnie to, czego oczekujemy. Niektóre z takich technologii stosuje się w leczeniu niektórych chorób układu krwiotwórczego. Terapie genowe są najpowszechniej stosowane w przypadkach chłoniaków i białaczek. W układzie krwiotwórczym jest to prostsze dlatego, że stosunkowo łatwo jest zastąpić całą tkankę: można wyizolować komórki od pacjenta, zmienić je genetycznie i namnożyć w laboratorium, wypompować krew z pacjenta i zastąpić ją nową. Natomiast nie można tego zrobić z mięśniami, z sercem, z wątrobą... może w przyszłości będzie można?

Rozmawiała: Justyna Wojteczek

prof. Jacek Kubiak

Absolwent Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego. Doktorat obronił w Zakladzie Embriologii UW. Następnie wyjechał na staż do Instytutu Jacques Monod w Paryżu. W 1992 r. rozpoczął pracę na stanowisku naukowym we francuskim CNRS (Centre National de la Recheche Scientifique). W roku 2000 uzyskał stopień doktora habilitowanego na Uniwersytecie Rennes 1 we Francji, a w 2012 r. został Dyrektorem Badań Naukowych w CNRS. W 2016 r. został kierownikiem Zakładu Medycyny Regeneracyjnej i Biologii Komórki Wojskowego Instytutu Higieny i Epidemiologii (WIHE). Zainteresowania naukowe prof. Kubiaka to przede wszystkim rozwój zarodkowy i biologia komórki.